黑色素瘤
概述：恶性黑素瘤(malignant mela
noma)亦称黑色素瘤(mela
noma)或黑色素癌 (melanocarci
noma)。恶性黑素瘤可发生于皮肤亦可发生于黏膜。具有一定的种族特性，白种人最易发生皮肤恶性黑素瘤，而黄种人(例如日本、中国)以及黑人(例如乌干达)则以黏膜恶性黑素瘤最为常见。在皮肤癌瘤中恶性黑素瘤居第3位。
恶性黑素瘤可分为4种类型，即：①
雀斑型恶性黑素瘤(lentigo maligna mela
noma)；②浅表扩散型恶性黑素瘤(superficial spreading mela
noma)；③结节型恶性黑素瘤(nodular mela
noma)；与④末梢性斑状恶性黑素瘤(acral lentigi-nous mela
noma)。
口腔颌面部恶性黑素瘤(oral and maxillofacial malignant melanoma)是口腔颌面部恶性度很高的一种肿瘤。据国内5校的口腔病理标本统计资料，占全部口腔颌面部恶性肿瘤的1.7%(131/7643)。国内一组资料报道从1956～1990年共收治口腔颌面恶性黑素瘤107例，其中93.5%(100/107)均发生于黏膜，仅6.5(7/107)发生在皮肤。口腔内以腭及上牙龈黏膜为最常见部位。在国内一组100例口腔黏膜恶性黑素瘤中，腭部为43例，上牙龈28例；其他部位依次为：颊黏膜10例，下牙龈及唇黏膜各7例，舌黏膜5例。
流行病学
流行病学：口腔颌面部恶性黑素瘤，是口腔颌面部恶性度很高的一种肿瘤。恶性黑素瘤好发于白色人种，澳大利亚是恶性黑素瘤的高发区，美国的恶性黑素瘤发病率呈逐年增高，年发病率递增4%；除女性肺癌外，本病是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的。我国恶性黑素瘤的发病率较低，1988年的年发病率是0.37/10万人，发病率虽然不高，但恶性黑素瘤是恶性度极高的肿瘤，一旦发现，往往已侵犯到周围组织，治疗效果不佳。
病因
病因：恶性黑素瘤来源于黑色素细胞，面部皮肤及口腔黏膜的任何部位只要有黑色素细胞(melanocyte)的存在都可以发生恶性黑素瘤。其病因尚未完全明确，可能与下列因素有一定的关系。
1.紫外线照射 有人认为紫外线照射与其发生有关，Lancaster首先报道了恶性黑素瘤与所处纬度有关。居住在赤道附近的人群，其发病率与死亡率明显高于远离赤道地区的人群，这提示恶性黑素瘤的发生与大量紫外线照射有关。但也有不同的观点，认为单纯的紫外线不能诱发恶性黑素瘤。临床统计表明，室内工作的男性恶性黑素瘤的死亡率高于经常受到紫外线照射的农民、渔民和护林员，而且恶性黑素瘤不像其他皮肤癌那样好发于易受阳光照射的暴露部位，因此紫外线作为诱发恶性黑素瘤的病因目前尚有争论。
2.色素痣恶变 颌面部的恶性黑素瘤，常在色素痣的基础上发生，交界痣或复合痣中的交界痣成分恶变而来；另外30%的口腔黏膜黑斑可恶变为恶性黑素瘤。
3.遗传 Green等报道490恶性黑素瘤患者中有165例有各种亲缘关系的遗传倾向。据统计恶性黑素瘤有家族史者占0.4%～12.3%。澳大利亚的统计资料表明有家族史占整个恶性黑素瘤患者的11%左右。另外某些遗传性皮肤疾病，如
着色性干皮病患者的恶性黑素瘤发病率较高。
4.内分泌 内分泌因素对恶性黑素瘤的发生发展具有一定的影响力，如在青春期前很少发生恶性黑素瘤；妊娠期中肿瘤发展较快，当终止妊娠后，有的肿瘤可自行消退。约有12%的恶性黑素瘤雌激素受体呈阳性反应。
5.其他 损伤、慢性刺激、不恰当的治疗也是恶性黑素瘤发生的原因。免疫缺陷或免疫功能减退也可能与恶性黑素瘤的发生有关，有人认为人体随年龄的增长其免疫功能逐渐减退，因此恶性黑素瘤多见于中老年。
发病机制
发病机制：
临床表现
临床表现：
1.恶性黑素瘤临床表现
临床上皮肤恶性黑素瘤及黏膜恶性黑素瘤的生长扩张方式不完全一样。皮肤恶性黑素瘤有两种生长方式：早期为放射性扩张型生长(radial growth phase)，
雀斑型、浅表扩散型以及末梢性斑状恶性黑素瘤都属于这种生长方式；恶性黑色素细胞沿着真皮基底膜层水平方向扩展。放射性扩张型生长期甚短，以后迅及进入垂直向生长期(vertical growth phase)，即恶性黑色素细胞侵犯下层的结缔组织后，呈上下方向扩展，结节型恶性黑素瘤即属这种生长方式。
(1)
雀斑型恶性黑素瘤亦称哈钦森
雀斑(Hutchinson freckle)，约占皮肤恶性黑素瘤的5%，好发于年纪较大的白人女性，面中部是好发部位之一。其放射性扩张生长，进程缓慢，病史较长，平均病程可达15年。
(2)浅表扩散型恶性黑素瘤约占皮肤恶性黑素瘤的70%，多发生在躯干及四肢，面部极少见。此型生长较快，一些病灶可伴轻度增生性改变，通常在1年之内被发现。
(3)结节型恶性黑素瘤约占皮肤恶性黑素瘤的15%，约1/3可发生在头颈部。此型一开始即为垂直向生长，细胞分化差，故恶性程度较高，进程极快。由于色素来不及代谢产生，结果形成所谓无色素性黑色素瘤(amelanotic mela
noma)。
(4)末梢性斑状恶性黑素瘤或称肢端斑状恶性黑素瘤常见于黑人，多发生在掌、蹠部。发病年龄一般也较大，平均约60岁。
口腔颌面部恶性黑素瘤发病年龄在40岁左右为高峰，无明显性别差异。恶性黑素瘤早期多表现为皮肤痣或黏膜黑斑，发生恶变时，则迅速长大，色素增多，为黑色或深褐色，呈放射状扩展。在肿瘤周围及基底有色素沉着和增生浸润，病变内或周围组织出现卫星结节，表面发生溃疡易出血和疼痛。
口腔内的恶性黑素瘤多发生于牙龈、腭及颊部黏膜，除了无色素性黑色素瘤外，多数癌灶呈蓝黑色，为扁平状凸起的肿块，生长迅速，可浸润至黏膜及骨组织，破坏牙槽骨及颌骨，出现相应的牙齿或颌骨的症状。如癌灶浸润到舌腭区或翼颌间隙，可导致
吞咽困难及张口受限。而无色素性黑色素瘤可表现为无色素沉着的结节样或菜花样块状物，有时表现为虫蚀样溃疡。
口腔黏膜恶性黑素瘤较为恶性。其临床表现常属末梢型斑状恶性黑素瘤，晚期则类似结节型。多发生于腭、牙龈及颊部的黏膜。肿瘤呈蓝黑色(图1)，生长迅速，常向四周扩散，并浸润至黏膜下及骨组织内，引起牙槽突及颌骨破坏，使牙发生松动。如肿瘤向后发展，可造成
吞咽困难及张口受限。
恶性黑素瘤常发生广泛转移，约70%早期转移至区域性淋巴结。肿瘤又可经血流转移至肺、肝、骨、脑等器官，其远处转移率可高达40%。
2.皮肤恶性黑素瘤的UICC临床分类分期(必须要有组织学证实)如下
(1)区域性淋巴结：
同皮肤癌
(2)TNM临床分类：
T：原发肿瘤的扩展将在肿瘤切除后进行分类(见后pTNM分类)
Nx：区域性淋巴结不能评估
N0：无区域性淋巴结转移
N1：任何区域性淋巴结转移，其最大直径≤3cm
N2：任何区域性淋巴结和(或)中途(in-transit)转移，其最大直径＞3cm
N2a：任何区域性淋巴结转移，其最大直径＞3cm
N2b：中途转移
N2c：以上二者均有(N2a＋N2b)
注：中途转移指位于原发灶外2cm的皮肤或皮下组织中的转移灶，但不超越区域性淋巴结地带
Mx：远处转移的表现不能评估
M0：无远处转移
M1：远处转移
M1a：皮肤或皮下组织转移，或区域性淋巴结以外的淋巴结转移
M1b：内脏转移
(3)pTNM病理分类:
恶性黑素瘤的pT分类可采用3种组织学标准：①肿瘤厚度，根据肿瘤的最大垂直径以mm计算(上皮内结构，如皮肤的毛发和皮脂腺内的色素细胞不考虑在内)；②clark“平面”；③原发肿瘤2cm内有或无卫星结节。
基于上述3种标准，pT分类的定义如图2所示：
pTx：原发肿瘤不能评估
pT0：原发灶隐匿
pTis：原位恶性黑素瘤(clark平面Ⅰ)，包括非典型黑色素细胞增生、重度黑色素细胞间变，但非浸润性恶性病损
pT1：肿瘤厚度≤0.75mm并侵及真皮乳头(clark平面Ⅱ)
pT2：肿瘤厚度＞0.75mm，但不超过1.5mm，和(或)侵及真皮乳头一网状层交界处(clark平面Ⅲ)
pT3：肿瘤厚度＞1.5mm，但不超过4mm，和(或)侵及真皮网状层(clark平面Ⅳ)
pT3a：肿瘤厚度＞1.5mm，但不超过3mm
pT3b：肿瘤厚度＞3mm，但不超过4mm
pT4：肿瘤厚度＞4mm，和(或)侵及皮下组织(clark平面Ⅴ)，和(或)在原发肿瘤2cm内出现卫星病灶
pT4a：肿瘤厚度＞4mm，和(或)侵及皮下组织
pT4b：原发肿瘤2mm内出现卫星病灶
注：如果肿瘤厚度与侵犯平面不一致时，pT分类应选择归入最差的一类中
pN：区域性淋巴结(pN分类与N分类相应一致)
pM：远处转移(pM分类与M分类相应一致)
(4)临床分期：
Ⅰ期：pT1 N0 M0
Ⅱ期：pT2 N0 M0
pT3 N0 M0
Ⅲ期：pT4 N0 M0
任何T N1，2 M0
Ⅳ期：任何T 任何N M1
(5)口腔颌面部恶性黑素瘤小结：
pT1：≤0.75mm 平面Ⅱ
pT2：＞0.75-1.5mm 平面Ⅲ
pT3：＞1.5-4mm 平面Ⅳ
pT4：＞4.0mm/卫星结节 平面Ⅴ
N1：区域性≤3cm
N2：区域性＞3cm和/或中途转移
并发症
并发症：如癌灶浸润到舌腭区或翼颌间隙，可导致
吞咽困难及张口受限。
实验室检查
其他辅助检查
诊断
诊断：典型的恶性黑素瘤，诊断一般并不困难特别是在原有黑痣或黑斑的基础上恶变者更为容易。临床上，凡色素性病损出现色素加深，快速增长，局部痒、痛及溃疡或出现卫星结节时，都应考虑有恶变。
文献曾介绍“ABCD”征以协助鉴别诊断：
A.不对称性(asymmetry)生长；
B.边缘不规整(border irregularity)，常有凹缺；
C.颜色多样化(color variegation)，包括棕、黑、白、红、蓝色等等；
D.直径(diameter)超过6mm。
如临床不能确诊为恶性黑素瘤时，可在冷冻后行活检以减少发生转移的可能性；最好行冷冻切片检查，一旦确诊，立即同期施行根治性手术或冷冻治疗。切忌用常规方法进行活检，等石蜡切片报告后再予处理，因有遭致肿瘤扩散的危险。
无色素性恶性黑素瘤的确诊最为困难，往往是在诊断为其他恶性肿瘤，经病检后方明确为恶性黑素瘤。
对恶性黑素瘤的诊断主要根据临床症状及色素表现，一般不行活检术，对颈部转移淋巴结也不主张活检(包括针吸活检)，以免因活检的刺激而促进其生长，甚至造成远处转移。诊断有困难者(如无色素性黑色素瘤)可行病灶切除术，术中冰冻活检，以达到诊断治疗一期完成的目的。
鉴别诊断
鉴别诊断：在临床上要注意普通痣与恶性黑素瘤的鉴别，一般可根据下列几种征象来区别：
1.不对称性 普通痣常呈圆形或卵圆形，左右对称，而恶性黑素瘤则为不规则形，左右不对称。
2.边缘 普通痣边缘规则光滑，与周围皮肤分界清楚。而恶性黑素瘤边缘不整齐，呈锯齿状改变。
3.颜色 普通痣多为棕黄色、棕色或黑色，恶性黑素瘤多为蓝黑色或黑色。
4.直径 普通痣一般小于5mm，恶性黑素瘤则常超过5mm。
5.表面 普通痣表面光滑不粗糙，而恶性黑素瘤表面粗糙不平，常有鳞形或片状脱屑、渗液、渗血等改变。
6.病程 普通痣病程无明显变化，恶性黑素瘤病程进展快，常伴有区域淋巴结肿大。
治疗
治疗：
1.原发肿瘤的处理 传统的治疗方法为广泛性根治性手术切除。对于皮肤及肢体的恶性黑素瘤甚至主张须在病灶外3～5cm以上进行切除，近年来认为对早期病损1cm似已足够。对于面部来说，即使广泛性切除也很难达到3～5cm；口腔内就更为困难了。
一般说来，皮肤恶性黑素瘤的手术治疗效果要优于原发于口腔黏膜者，故手术治疗对皮肤病损仍占主要地位。然而对黏膜原发的病损，则手术疗效很差，文献报道5年生存率仅20%左右。国内一组资料表明：口腔黏膜恶性黑素瘤单纯用手术治疗者其3、5年生存率均为零。
近年来，鉴于色素细胞对冷冻治疗具有较好的敏感性，国内率先对口腔黏膜恶性黑素瘤开展了冷冻治疗。大多采用喷射液氮的方法，取得了较好控制原发灶的效果，在一些单位已将其列为治疗口腔黏膜恶性黑素瘤的常规方法。
2.转移肿瘤的处理 由于恶性黑素瘤的区域性淋巴结转移率可达70%以上，因此建议对恶性黑素瘤应常规施行选择性、根治性颈淋巴清扫术。
远处转移一般为多灶性，争取手术治疗的机会较少，因此应以化学治疗及生物疗法为主。
3.综合治疗 多年的经验证明，对口腔黏膜恶性黑素瘤应采取综合治疗的方法。国内有研究方案是：原发灶冷冻治疗、根治性颈淋巴清扫术、化疗[主要选用氮唏咪胺(DTIC)、放线菌素D(actinomycin D)、长春新碱(VCR)或
羟基脲(
HU)的综合化疗]和免疫治疗(多用非特异性免疫，如BCG划痕)。这一治疗方案使恶性黑素瘤的3、5年生存率得到了极为显著的提高。
预后
预后：皮肤恶性黑素瘤的预后较好，特别是早期的病例。据国外资料，临床Ⅰ期的5、10年生存率可达89%与81%。晚期病例则多死于肿瘤弥散性扩展。
皮肤恶性黑素瘤的临床分期及预后常取决于肿瘤的浸润深(厚)度，称为Clark平面。因此皮肤恶性黑素瘤的临床分类分期要在手术后参照病理检查结果(即PT)才能最后确定，这一点已反应在前述UICC的临床分类分期中，读者可以参考。但这一分类分期方法是否也适用于黏膜病损迄今尚无定论。
在全身的皮肤恶性黑素瘤中罹患部位与预后也有一定关系。预后差的部位被称为“BANS”，即背部(back)、上臂(arm)、颈部(neck)与头皮(scalp)。
口腔黏膜恶性黑素瘤的预后明显差于皮肤恶性黑素瘤。国外文献报道5年生存率为4%～20%。国内报道采用以冷冻治疗原发灶为主的综合治疗后，其3、5年生存率提高到57.1%(40/70)和36.1%(22/61)；其中Ⅰ、Ⅱ期病例的3、5年生存率均达75%。
据临床分析，50岁以下的患者以及女性患者的预后较年长者及男性为好。
预防
预防：
